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如何进行人造单染色体真核细胞?

2018-11-5 6:38:36来源:新浪科技作者:-责编:守一评论:

今天,2018腾讯WE大会在北京展览馆举行。今年大会的主题是“雅努斯之门”,基普·索恩(Kip Thorne)、丽莎·兰道尔(Lisa Randall)、蒲慕明等全球顶尖科学家出席会议并发表演讲。

植物生理生态学权威专家、中科院上海植物生理生态研究所合成生物学重点实验室主任覃重军在演讲中分享了他成功合成单染色体酿酒酵母的经历。

为什么选择酿酒酵母呢?覃重军表示,因为要选择有重大意义的、基础上研究最透彻的。酿酒酵母毫无疑问是一个单细胞模式的真核生物,它研究得非常透彻。同时,它还有很重要的应用价值,我们大家可以看到,在显微镜下虽然看得很小,但是我们喝的啤酒、红酒、面包都是酿酒酵母的功劳。

以下为演讲全文:

非常感谢大家能到这里来。给大家讲一个故事,这个故事是我在8月份发表在《自然》杂志上的,就是人造单染色体真核生物,用老百姓通俗的话说就是人造生命体。这个故事本身是从哪里来的呢?就是说我在读研究生的时候,有很多的梦,但是跟这个故事最直接相关的梦,是我在大概1995年的时候去美国斯坦福大学,美丽的校园,很荣幸我的老师是基因工程的创始人Stanley Cohen。

我在读书的时候就知道他做出一项历史性的贡献,就是发明重组DNA,就是我们所说的基因工程的创始人。在那个时候我就跟他说,我未来如果我能发明基因组工程技术就好了,能够在历史上留名。但是那个时候只是想法,我不知道是哪一天能做到,大概20年过去了,我终于有机会实现这个梦想了,所以我觉得人生很欣慰。

当时的这一个梦想至少是实现了,所以我感谢我的老师给我当时的启迪,鼓励我去冲击世界难题。我回到国内在上海生命科学院工作,在读书的时候就知道,中国科学家在生命科学领域里有一些标志性的成果,比如我们大家所熟知的人工合成结晶胰岛素,是由上海生化所还有很多的单位,由200多人合作做出来的。

中国半个世纪之前领先世界的成果,是随后又一个大合作,做出来酵母核糖核酸的合成。去年大家也知道中国又一个合成的成果出来了,人造酿酒酵母的染色体,中国合成了其中的四条。酿酒酵母我后面还会提到,它有16条染色体,但是这个计划的组织者、就是说设计师,是来自于纽约大学的Jef Boeke美国科学院院士,我后面还会提到他,他领导的这个项目。但是中国人很勤奋,率先完成了4篇论文,也是标志性成果。

那个时候我在心里想,上海这片土地上莫非还可再合成一个什么东西出来?就是这些土地适合去合成各种生命体系,再往前一步,除了蛋白、核糖核酸、染色体之外,接下来这些所有的成果集中在一起,能不能造一个生命体出来?当然这个挑战很大。

但是,我觉得时代变了,我们可以做到、中国可以做到!

我先讲一下,我们自然界发现的生物,大概也就分成两大类:

第一大类就是我们所知道的细菌原核生物。原核生物是在显微镜下才能看见的,它有一条染色体,原核生物的生长与繁殖相关所有的遗传信息,都集中在这一条染色体上。

另一大类跨度很大,从人类、动物、植物、真菌、酵母,后面说的我做的就是酵母,这是最简单的,它都属于另一大类的生物:真核生物。

这类生物,当我看它的一个现象的时候觉得很奇怪。我们很多人都知道,人有23对染色体,所有的生长、繁殖的遗传信息都分布在不同的染色体上。这里显示出一个染色体的图,人类是一对线型染色体。在中间那里叫丝粒,两端叫端粒,这个名词我后面还会提到。

我们看跟人比较近的小鼠,它一下子从23变成20对了,还有果蝇(一种小昆虫)只有4对染色体,那么少,这是动物。

我们再来看植物。植物里面我们大家所熟悉的水稻有12对染色体,它是植物里面的模式植物,生长周期短、基因组小的植物;长得很小的芥菜只有5对染色体。从我一个做微生物的学家来看,自然界在染色体的数目上似乎太随意了,可以多可以少,而且好像跟进化的定位没有多少关系。

然后我再看,当我们比较原核生物和真核生物的时候,染色体数目原核一般是一条,真核有很多条。染色体的构型,原核生物是环形的,真核生物是线形的,这是它们自己的界限。

我们人能不能在人造生命中打破这种自然界限呢?我想肯定可以。如果人只是一切都听从自然的话,那人类的智慧就不够了;如果人类的智慧足够够的话,可以打破这种自然的界限,也同样可以造出新生命,也是没有问题,我相信能够做到这一点。

回到前面一点,如果我们回答跟人最相关的问题:能不能造一个真核生物,只有一条染色体,但是所有的生长、繁殖、遗传信息全都在这一条染色体上?这个生命也是活的,而且活得很好;但你的生命要是死了,那就是人造的大失败。

如果你猜透了自然的很多规律,应该来说我的猜想没有问题,但这个难度很大、挑战也很大。

我每天散步都在想,我该用什么材料。首先你能不能做成这个,毫无疑问,要用模式材料,最简单的生物,比较酿酒酵母。我在2013年5月8号那天,在园子里散步想到了一个想法,回到了办公室写下了这样一张图,从酵母菌的16条染色体开始。因为酿酒酵母虽然属于低等的真核生物,它竟然有16对染色体,我心想自然绝对是随意的,在这一瞬间。应该来说我们可以把它变成一条染色体,先变成一条线性,还是属于真核,我后面又把它变成环,像原核一样,彻底打破这个界限。那一天的日子我清楚地记得,所以这里是可以讲故事的,因为我还是有写的习惯。

为什么做酿酒酵母呢?因为要选择有重大意义的、基础上研究最透彻的。酿酒酵母毫无疑问是一个单细胞模式的真核生物,它研究得非常透彻;它还有很重要的应用价值,我们大家可以看到,在显微镜下虽然看得很小,但是我们喝的啤酒、红酒、面包都是酿酒酵母的功劳,所以它是可以吃的。这样一个材料,我觉得可以很好地帮助我实现想法。

本来想讲一些具体的东西,我用一个动画大概讲讲我是怎么想这个事儿的。这就是16条染色体在酿酒酵母里面长短不一,在线性的中间叫着丝粒,靠近两端的叫端粒,我们开始把这16个变成15、14、13个,最终要变成1个。

但是不是可以随机做变动呢?我们说了可以随机,你这里的两对都可以去做,大家看红点,天然的着丝粒好像一般来说比较偏中间,可不可以偏完左边偏右边呢?我们测试发现没有问题,左右都没问题,无论大小的都没有问题,所以就很放心了。大概自然可以允许我们做成这样一件事情,我不用担心了,因为我之前并不是做酿酒酵母的。

另外,还得发明高效的技术,因为你把两个染色体融合在一起,天然也有融合在一起的,天然融合的话会发生基因组不稳定,会断裂重组,这样你在融合当中一定要同时敲除掉两个端粒和一个着丝粒,必须同时完成。

很幸运的是,2013年我想到这个想法,没多久国际上就有一个很著名的技术——基因编辑技术(CRISPR/Cas9)出现了,它可以同时切几个点,非常精确,所以使得我们就可以执行了。我们就每一步每一步地去做,带着工匠精神,每一步都去严格验证,最后大概用了一年半的时间就做成了。16条染色体的构型就是中间只有一个着丝粒,我们大概放在中间,两边有两个端粒。

很吃惊的是,当我们造出了这个生物,我们去描述它的时候发现,它的细胞生长和细胞形态跟天然的几乎是一样的,这个太吃惊了,我们以为它几乎不会活,没想到活得挺好的。

但是你看染色体的结构就发生了巨大的变化,它的16条染色体上面显示,它组织得很好,就像我们人说的生命真的很伟大,它组织得很好。

你看我们底下人造的一条染色体,似乎很混乱。但它竟然没有问题,这给我一个暗示:生命真的有多种表现形式,全都是正确的,所以不只有一种形式。

我简单总结一下这一点。这个故事的起源一定是大胆的猜想,但猜完之后接下来就不能大胆了,一定要确定理性设计的原则,每一个原则我都仔细地想,是不是可以这样、是不是应该这样。

有些没有文献的话,我就得做预实验,一定把这些原则确定好了,有关键技术。所以我们说核心技术很重要,当然这项核心技术在国际上已经建立了,我们只是借用在酿酒酵母里。

最后一项,精确化的、工程化的实施。我们在电视上经常看到大国的工匠精神,做成这件事情一定要有工匠精神。这一年半的时间里面,学生的每一个细节我都要掌握,我不能让他出一点错。因为错了的话,整个大厦就会垮掉。所以做成这件事情我有四点体会。

我前面不是说了要破界吗?前面这么大胆的动作都做了,后面就不算什么了,就把两个线性染色体的端粒给环起来就环化了,这个时候生物就不好好长了,它长得很慢、很怪,对于外面的诱变剂很敏感。

唯一一点优势就是,它没有端粒复制和维持稳定相关的衰老,因为端粒跟衰老、肿瘤有关,但是这个环形的话,不理这一套了,这是唯一的一点优点。

这个世界还是很奇妙的,我们发表了这篇文章,但是还有另外一个美国的院士,我前面提到的Jef Boeke,他也跟我同时在做这样一项工作。但是他比我做得晚,我们大概是2015年开始做,他是2016年左右,比我们晚一点点。

但是,他学生比我做得快一点,他们投稿到《自然》时怎么也融合不了一个染色体,但是我们稍后就投了《自然》,融合成了一个染色体,所以我觉得我很幸运。他是做了一辈子酿酒酵母40多年,我是从来没有做过酿酒酵母的,他感到很吃惊,他说我怎么听说这个领域里没你这个人呢?

但是,做成了这件事情的话,这个美国的科学家还是很Nice的,他说我太欣赏你了,我给你设计一个图,这就是16条染色体的一个小小的酵母带一个球,16条染色体一下变成一条。因为他只做成两条,他说我太欣赏你的这个工作了,给你做这个。

所以,我特别地感谢他,在最后我们做成了之后,他还很友好地给我这样一张图,这个是我跟他今年在深圳的合影。

我们这件事儿毫无疑问颠覆了很多的东西,所以很多的评委死也不相信,让我们重复了大量的实验。但是这个是对的,就是染色体的结构发生了剧变,哪些基因发生了变化呢?就是染色体巨大的结构变化,但是基因表达竟然几乎没有变,但是可变的东西都是知道的。

因为,比如说端点处的基因,一般在天然里面是沉默的,你如何给他变到中间呢?它这个是激活了,这个是可以解释的,所以我觉得颠覆了这样的一个观点。

另外,很奇葩的就是我从来没有做过酿酒酵母,但是我为他们这个领域里提供了一大堆很好的材料,就是从16个变1个,这些材料因为我们每一步真的都是精心地去验证了的,是没有问题的。

所以,原来人们在天然的酵母里面去做实验,太复杂了。我们有一系列简化的东西的话,这样一些材料可以为这个领域里面重新研究染色体怎么进化的、染色体怎么复制的、染色体的端粒生物学,比如说天然有32个端现在只有2个了,16个现在只有1个了,就是原来很多的东西的统计值现在很精确了。所以我就觉得我们这个发表了以后,很多人问我们要这个材料,所以我们为这个领域提供了很好的材料。

另外,前几年有诺贝尔奖获得者发现,端粒衰老导致人类过早死亡。在人的细胞里面如果人为给端粒加长,人类的细胞可以重返青春。人有23对染色体,我想我自己构建的单染色体只有两个端粒,很清楚地就知道到底哪一个药有用,哪一个药没用。

因为,我做环形染色体的话,有一个目的是,当我一看对人类有用,因为人类天然也有很多环形染色体,单个的染色体环化,比如说这里面显示出15号,还有X在这里环化,这个人就会出现很多的疾病,人类不知道怎么样解决,我想我一样可以用酿酒酵母的环形染色体模型去探索解决疾病的新路。

所以,这样子我就有动力了,不光是发文章。另外的话酿酒酵母,Jef Boeke他说你竟然把它折腾得死去活来都可以,我们就再折腾狠一点,就是把所有的营养物质反正也可以吃折腾到酿酒酵母的基因组上,他说我们要造一个超级营养的酿酒酵母。

另外一个是软件的院士,他说你这个造得好,实际上来说,当我们真的做成这些事情的时候,对这个领域有帮助,他们又是专家,我感到很欣慰。

前面我说到我们中国合成胰岛素用了200多人,这么多单位合作,当然我这个团队人很少,就是因为我相信当你猜自然规律猜得很正确的时候,你不需要很多人,就是说一两个人就够了,因为你是正确的,你不去走弯路,你可以确定很多。自然实际上是很简单的,如果你真猜出来它的规律的话。

我负责整个项目的设计,还有技术突破,还有这些大的原则的掌握。我的工作人员薛小莉,所有的细节都是她去管的,一点点查得很清楚。真正做实验的只有一个研究生为主,他从头做到尾,每一步我要检测,后面有一个学生帮助他。真的就这么几个人干成这么一件伟业,所以我真的是很欣慰。

当然,我从来没有做过酿酒酵母,你想写文章不够,专业也不行,所以我就还是跟专业人士合作,比如说上海生化所的周金秋老师,他就是专门做酿酒酵母的,他说没问题,下面我帮你,他加了更多的人帮他。

另外我们还跟公司的很多做染色体结构的合作,这都是我不在行的,所以我利用了很多不同的优势来解决这样的问题。很欣慰。

最后我一定要提一点,有人问这几年没看到你的报告,没看到你的动态,你到底在干什么呢?我在干这个事儿。在我读大学研究生的时候我就知道,有些历史伟人的经历非常独特,比如说牛顿做出牛顿力学的规律,发现万有引力定律,他全是在大学毕业以后躲在乡村里,两年多的时间在躲避瘟疫想出来的,没有跟任何人接触。

前面的老师说爱因斯坦很伟大,爱因斯坦的伟大不是在后期,而是前期没工作的时候、失业的时候,在专利局工作的时候也不是做物理,他想到了所有的东西,也没跟别人交流,这是物理学的。

生物学也是一样,我比较崇拜的两个生物学家,这是在办公室我自己拍的图片,我每天就看着这两个人,前辈们激励我去冲击世界难题,而不是简单发发文章。一个是专业的巴斯德,他成天关在地下室里,也不跟人交流,就能做出一系列的发现。达尔文也很奇葩,坐着一条船环游世界,当然不是玩儿,他是科考调查,5年后进化论几乎所有的东西都在那个时候产生。我心想,400年前、200年前、100年前,别人能做到这个,我们现在还行吗?这5年我也干了这个事儿,每天就是散步、思考、写作,都是想大的东西,不想小的东西。

你看这里面有一张图显示出这一点,画得乱七八糟,当我头一天想的时候第二天再自己批评一下,长进就很大。当我练了5年功的时候,终于发现现在的我比5年前的我十个加起来还厉害,这是我们说的超越自我,这是人生最难的阶段,但是我向这些伟人学习做到了这一点。

如果你想做伟大的成绩,应该跟伟大的人,向他们学习,读他们的东西,看他们的东西,实际上几百年实现的东西,现在依然可以实现。

所以我要分享这个故事给大家。我们的科学家本来只做报告,但是我愿意把这样的经历分享给大家,我希望未来中国也会出现这种历史伟人的成绩,而不是简单地发发文章,我这一生应该能够看到这一天。

最后,我们大家都知道伟人经常有名人名言,我也学着弄了一点。我每天要做的事就是靠想象打开未来的一扇扇大门,第二天冷静下来选择其中正确的一扇。感谢大家!

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关键词:染色体真核细胞

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