与人类和动物共同进化的“有益微生物”

2021/8/12 10:31:16 来源:新浪科技 作者:任天 责编:骑士

尤金・罗森博格是一位珊瑚微生物学家,在进入 21 世纪时,他遇到了一个相当棘手的问题。当时他在以色列特拉维夫大学工作,忽然发现自己无法复制 10 年前的突破性发现。这看起来似乎会导致他的学术生涯走向毁灭性的失败,但另一方面,这也引导着罗森博格以一种新的方式思考进化论。

海洋温度上升可能加重了一种细菌对珊瑚的威胁。科学家认为,珊瑚可能以某种方式获得了一种新的微生物,从而保护自己不受细菌的侵害

20 世纪 90 年代,罗森博格发现了导致珊瑚疾病的原因。随着海洋温度不断上升,地中海东部的珊瑚已经开始出现白化现象。但没有人真正理解为什么会发生白化,只知道珊瑚虫如果长时间缺少虫黄藻的话,很可能就会饿死。有人认为,珊瑚虫排出藻类是因为在较高的温度下,受到压力的藻类停止了对共生体系的贡献;从某种意义上说,它们是因为效率低下而被立即“解雇”。

但在一系列实验之后,罗森博格得出了一个不同的结论。他注意到,珊瑚白化区域的边缘聚集了成群的杆状细菌,这表明珊瑚虫受到了感染。他先用抗生素处理海水,杀死这些细菌,然后提高水箱里海水的温度,此时珊瑚就不会白化。因此,单单是海水温度升高并不能引发疾病,细菌在其中扮演着重要的角色。

罗森博格分离出一种名为施罗氏弧菌(Vibrio shiloi,现学名为 Vibrio shilonii)的细菌,正是这种细菌引发了珊瑚疾病。施罗氏弧菌与霍乱弧菌同属弧菌属,是名副其实的机会主义者:在正常温度下无害,但当环境变暖时就会导致疾病。

1996 年,罗森博格在《自然》(Nature)杂志上发表了这一发现。然而,大约十年后,当他和他的研究生试图复制这个实验时,却接连两次失败。施罗氏弧菌似乎不再引起珊瑚疾病。“珊瑚变得有抵抗力了,”罗森博格说,“这太让人吃惊了。”

罗森博格开始思考可能的解释。人类和其他脊椎动物的免疫系统都具有适应性,当暴露于病原体时,我们的免疫系统可以学习并记忆。在遇到之前侵入过的病原体时,我们可以在它导致伤害之前将其消灭。这就是疫苗的原理。然而,珊瑚缺乏适应性免疫系统,它们并不能以同样的方式从之前的暴露中获得免疫力。

一天早晨散步时,罗森博格向妻子伊拉娜提到了这个问题。作为一位微生物学家兼营养学家,伊拉娜马上提出了一个想法:益生菌,即改善健康的微生物。她解释道,人类身上的原生细菌能帮助抵御病原体,这也是服用抗生素的人在治疗后反而会出现新感染的原因。换言之,消灭与人类共生的微生物为机会主义的病原体打开了大门。

也许就在第一次实验和最后一次实验之间的某个时期,珊瑚获得了新的微生物,使它们免受施罗氏弧菌的侵害。

回到实验室,罗森博格检验了这个想法。他用抗生素治疗珊瑚,杀死它们所携带的一切微生物,然后重复了最初的实验,用施罗氏弧菌来感染珊瑚。此时,随着水箱温度提高,珊瑚开始出现白化。

珊瑚获得的“益生菌”是什么?罗森博格分离出了一种细菌,他称之为 EM3。当该细菌被引入珊瑚中时,对施罗氏弧菌起到了抵抗作用。这或许并非偶然,EM3 是一种海水中自然存在的弧菌,呈逗点状,十分活跃。也就是说,珊瑚和敌人的远亲结成了同盟,这种新的共生关系帮助它们适应了不断变化的环境。

罗森伯格意识到,他偶然发现了一个重要的生物学现象:一种不是通过基因突变或重组,而是通过微生物调节而发生的适应过程。这种改变发生得非常快,只用了三年时间,可能还在珊瑚虫的寿命范围内。正如传染病可以像野火一样在种群中蔓延,导致疾病和死亡,有益微生物也可以迅速扩散,促进健康并提高存活率。

“如果疾病可以快速传播,”罗森博格说,“为什么有益微生物不能快速传播呢?”他将这个更广泛的概念称为进化的“全基因组理论”(hologenome theory)。分子生物学家理查德・杰斐逊在 1994 年首次使用了这个术语,认为在对多细胞生物进行基因分析时发现的微生物不应被视为污染,而应视为所研究生物的组成部分。

独立提出这个术语的罗森博格认为,一个有机体及其相关的微生物 —— 即所谓的“共生功能体”(holobiont)—— 是一个单一的进化实体,这是进化中的一个选择层级,我和你的竞争不仅基于我的基因,还基于我的细菌。

一些人认为,罗森博格研究的大西洋枇杷珊瑚(学名:Oculina patagonica)是一种由船只带到地中海的入侵物种。另一些人则认为,这是一个原生物种,只是由于环境变化而扩展了其生存范围。无论如何,大西洋枇杷珊瑚分布范围的不断变化揭示了地球生命所面临的一个现实问题,即在所谓的“人类世”(Anthropocene),没有任何生态系统不会受到人类的影响。这就意味着,从珊瑚到青蛙,再到人类自身,各种各样的生命形式都承受着多种新的选择压力。

我们有充分的理由担心大规模灭绝的发生。不过,在这个生物界发生剧变的时期,我们也会偶尔看到微生物促成其他生物快速适应环境的例子。环境保护主义者尤其关注这些动态,因为这很可能成为一个新的支点,能帮助我们探索如何提高某些野生动物的存活几率。与此同时,研究者已经将人体微生物视为影响我们健康和疾病的重要因素之一,尽管在历史上并未受到重视。

“有益微生物流行”

达尔文告诉我们,物种不是静态的,生命在无数的压力下不断发生着变化。从自然选择理论提出至今,生物学家们就一直在争论这些变化发生的速度有多快。在达尔文发表《物种起源》一个世纪后,基因组的发现似乎划定了一个上限。动物的进化速度取决于优势基因产生和传播的速率,也取决于现有基因组通过有性繁殖进行的重组。但后来又出现了“表观遗传学”,认为某些适应性可以更快地发生,无需改变基因本身,只需改变现有基因转化为活生命体的方式。

罗森博格等研究者提出了一个更加快速的过程:生物体可以通过转换共生微生物来更快地适应环境变化。微生物的迅速传播是导致流行病如此可怕的重要原因,而这一特质可能也推动了生物的大规模适应。

为了寻找支持全基因组理论的证据,罗森博格和其他研究者将目光投向了人类微生物组的研究,特别是对艰难梭菌(学名:Clostridium difficile)的研究。人们在住院期间,以及在使用针对其他病菌的抗生素“清除”了体内的细菌后,往往会感染上艰难梭菌。患者最终可能会精神错乱、痛苦不堪,并因持续不断的带血腹泻而变得虚弱。

艰难梭菌对抗生素的耐药性越来越强,大约有五分之一的患者会在进一步治疗中失败。对这部分人来说,“粪便移植”几乎可称为奇迹。这种方法是将健康人的粪便以灌肠或药片的形式“植入”饱受艰难梭菌折磨的患者肠道,其治疗艰难梭菌的有效率达到 94%。科学家认为,该疗法之所以奏效,是因为能短时间内完全恢复肠道微生物生态系统的功能。捐赠者的肠道菌群剥夺了艰难梭菌的生态位,将其从肠道中“淘汰”。

从技术上,粪便移植并不同于“有益微生物流行”,但其中所揭示的原理正是科学家认为可能导致有益微生物流行的原因,即原生微生物可以预防疾病,而调整这些微生物可以帮助人体抵御致命的感染。

从珊瑚到人类,动物是如何获取并培育它们的微生物群落的,仍然是一个谜。在一些动物中,微生物可能来自父母、同伴和所处的环境。不同的饮食也会影响微生物群,这意味着一个物种所承载的微生物具有一定的灵活性。另一方面,动物所分泌的黏液本身也会排斥一些微生物,同时选择性地为其他微生物提供食物。

哺乳动物分泌黏液的粘膜主要存在于体内,而珊瑚的内部和外部都会分泌黏液。不过,黏液的作用原理都是一样的。科学家发现,珊瑚黏液似乎能吸引并培养特定的微生物群落,其中可能就有致病性弧菌,但在正常温度下,其他微生物会抑制它。然而,当温度上升时,这些弧菌开始迅速繁殖,压倒了具有保护作用的共生菌。这时珊瑚疾病就出现了。

加勒比海的麋角珊瑚就曽出现“生态失调”(dysbiosis):常态存在的微生物出现了不平衡。丘疹、酵母菌感染和蛀牙都是人类的人体“生态失调”导致疾病的例子。这些疾病不一定是由新出现的病原体引起的,而是来源于不断繁殖并伤害宿主的微生物。

罗森博格的珊瑚谜题最令人困惑的地方在于,这些珊瑚虫是如何获得能在更高温度下保护它们的新微生物的。有一些证据表明,这可能是一个“故意”的过程 —— 这里并不是说细菌,而是藻类。

20 世纪 90 年代,有科学家提出,珊瑚在白化过程中排出共生藻类之后,可能会获得更适应新环境的新藻类。罗森博格说:“这是一个美妙的假设。”在那之后的几年里,生物学家们在加勒比海观察到了类似的现象。

与珊瑚虫共生的藻类被称为虫黄藻,主要分为四种类型,以 A 至 D 命名。科学家注意到,通常情况下,一旦珊瑚从白化中恢复过来,最耐热的 D 型虫黄藻往往会占据主导地位。这种变化可能不是细菌所导致的,而是藻类共生体适应更高温度的一种表现。

为什么这些珊瑚没有一开始就具有耐热的 D 型虫黄藻?一种解释是拥有这一虫黄藻支系的珊瑚可能比拥有其他支系的珊瑚生长得更慢。在 Orbicella 珊瑚中,生长较慢、耐热的藻类在正常温度下会承受更高的代价:更容易受到侵蚀的影响。然而,在高温下,当其他虫黄藻支系开始衰竭时,D 型虫黄藻的相对劣势就消失了。

随着海水温度的升高,D 型虫黄藻似乎正在加勒比海的珊瑚中广泛传播。然而,这并不能帮助所有的珊瑚。许多特定的珊瑚不能将 D 型虫黄藻带进组织中。这意味着气候变暖可能会在短期内让大多数能够与 D 型虫黄藻共生的“普适性”珊瑚存活下来(从长期来看,世界各地的珊瑚都面临着海洋酸化的威胁,其后果可能会比气温上升更严重)。

在 D 型虫黄藻的故事中还有另一个转折。科学家分析了该支系的基因组,认为它是从一种原产于炎热、浅水和浑浊环境 —— 靠近泰国的印度-太平洋地区 —— 中的虫黄藻进化而来的。根据分析,帮助加勒比海的珊瑚生存下来的共生藻,其实是一个入侵物种。它们是怎么来到加勒比海的?原因可能是压舱水。

换言之,人类可能在无意中拯救了这些珊瑚。讽刺的是,这似乎是有益的,至少在短期内。

许多人认为,地球正在经历着第六次生物大灭绝,而这一次是由人类活动导致的。除了栖息地丧失和过度捕捞,另一个重要的挑战是各种变化发生的速度,从气候变暖到人类助长的病原体传播,以及入侵物种在世界各地的传播。生物学家担心,植物和动物的基因组无法跟上这些变化的步伐,不能迅速地做出改变。但也许,在某些情况下,它们的微生物可以。

致命的蛙壶菌已经使全球数百种两栖动物灭绝。科学家和环境保护主义者正在关注一种生活在内华达山脉的蛙类,其体内的特殊微生物往往使它们能在真菌感染中存活下来

能抵抗蛙壶菌的细菌

壶菌病是一种感染两栖动物的疾病,有时被比作“蛙类的艾滋病”,目前还不清楚导致壶菌病的真菌来自哪里。研究人员表示,导致壶菌病的蛙壶菌可能来自 20 世纪初出口到非洲南部、用于妊娠试验的蛙类,也可能来自亚洲的两栖动物或北美洲的牛蛙。

令人担忧的是,无论蛙壶菌的起源是什么,这种真菌近几十年来已经导致了有史以来最严重的野生动物死亡和灭绝事件之一。科学家仍不清楚蛙壶菌在全球范围内的确切传播途径,可能是通过鸟类,甚至可能通过降雨。目前,在大约 7000 种两栖动物中,有 200 种已经因壶菌病灭绝,还有 500 种饱受感染之苦。生态学和进化教授万斯・弗里登堡说:“对于一个病原体而言,这实在太多了。”

21 世纪初,当弗里登堡注意到一些两栖动物在蛙壶菌的侵袭中幸存下来时,他立即意识到了其中的重要意义。他想知道,这些生活在加州内华达山脉的两栖动物与其他死亡的物种究竟有什么区别?

在佛罗里达州的一次会议上,弗里登堡发现了一条线索。一位名叫里德・哈里斯的生物学家做了一个关于蝾螈的报告。他提出的问题是,为什么有些物种将巢筑在一起,而另一些则独自筑巢?他在研究中发现了一个不寻常的解释:筑巢在一起的物种共享着微生物,而这些微生物不但不会致病,反而能保护它们的卵不受病原真菌的侵害。换句话说,它们之所以在一起,是为了分享有益的微生物。

在会议结束后,弗里登堡与哈里斯展开了合作。保护性的有益微生物似乎可以解释观察到的抗蛙壶菌现象。事实证明,抗壶菌病的蛙类 —— 黄腿山蛙(Rana muscosa)—— 往往具有一种特别的微生物,称为淡紫色詹氏杆菌(Janthinobacterium lividum)。这种微生物能产生抗真菌的代谢产物,尽管并没有完全防止感染,但似乎抑制了蛙壶菌的过度生长。从本质上讲,淡紫色詹氏杆菌将潜在的病原体变成了无害的共生生物。

于是,一个奇怪的自然选择过程在内华达山脉上演。当蛙壶菌在山间肆虐时,携带这些微生物的个体往往存活了下来;壶菌病是根据蛙类的微生物对它们进行了选择,拥有某种微生物群落的两栖动物最终存活了下来。

当然,这并不是罗森博格在珊瑚研究中所描述的“有益微生物流行”。随着时间的推移,某种两栖类微生物群可能会占据主导地位,但尚不清楚黄腿山蛙是否在一个世代中获得了新的微生物。

问题是,弗里登堡能否故意地引发一场“有益微生物流行”?他能否通过加速已经自然发生的过程来拯救蛙类?

这是一个很诱人的想法,因为与注射到所有个体上的疫苗不同,微生物是可以自我繁殖的。理论上,一旦它们“附着”在一只青蛙身上,就会传播给其他青蛙。这样获得的抗蛙壶菌能力可能像疫苗一样具有传染性。

微生物可能会不受控制地传播,出于这一原因,接下来的研究需要非常谨慎。弗里登堡发现了一个尚未感染蛙壶菌的黄腿山蛙种群,从已经携带淡紫色詹氏杆菌的个体身上提取了这种细菌 —— 这就排除了引入一种新疾病的可能性 —— 然后在大桶中进行培养。

在此期间,壶菌病开始在这个种群中出现了。第二年,当弗里登堡回到山上的栖息地时,他只找到了 120 只黄腿山蛙。他将其中三分之二都单独浸泡在含有淡紫色詹氏杆菌的溶液中,剩下的三分之一没有处理,之后所有青蛙都被放了回去。

一年后,也就是 2011 年,当弗里登堡再次探访这些青蛙时,他发现只有接受过治疗的个体存活了下来。“我不会因此宣告胜利,‘我们赢了!我们做到了!’”他说,“我们仍然不知道这其中的确切机制。”

不过,弗里登堡依然保持着乐观态度。他指出,作为脊椎动物的重要类别,两栖动物已经有 3.6 亿年的演化历史,它们经历了四次大灭绝。这不是它们第一次感染病原真菌了,在漫长的历史中,微生物可能不止一次拯救过两栖动物。

共生微生物如何传递?

为了在进化过程中提高适应性,性状必须能在代际间传播。全基因组理论将微生物及其宿主视为单一的进化单元,对此持怀疑态度的人认为,微生物并不总是像传家宝一样代代相传。如果真的如此,那共生功能体真的能在进化过程中持续存在吗?

全基因组概念在推广过程中存在着某种模糊性。微生物可以提高宿主的适应性,甚至推动进化,对豌豆蚜的研究也表明了这一点:蚜虫对温暖环境的耐受能力取决于它们所具有的共生菌种类。

但这些关系必须得到证明,而不能仅仅是假设。微生物之间会相互竞争,而欺骗也是一种可行的生存策略 —— 从一段关系中获取的比贡献的更多。必然有一些微生物会采取这种策略。因此,宿主和微生物之间,甚至是动物微生物群的成员之间的和谐关系,并不是一定的。仅仅因为一种微生物被发现附着在宿主上并不意味着它有助于宿主的健康;它可能过着寄生生活,也可能只是过客。当然,其他生物显然也是环境的重要组成部分,但扩展到全基因组的话就是一个巨大的飞跃,这意味着它们合在一起成为了选择的单元。

与此同时,全基因组观点的支持者试图证明微生物可以推动物种形成。在一项实验中,将果蝇分成两组,给每组果蝇喂食不同的食物 —— 糖浆或糖 —— 然后在几代后让两组果蝇混合。尽管基因上仍然有很高的相似度,但此时的果蝇只喜欢与之前分在一组的成员交配。它们是怎么知道这种区别的?当科学家用抗生素处理果蝇,即杀死它们体内的微生物时,果蝇就失去了这种偏好。因此,是果蝇的微生物群 —— 而不是它们的基因 —— 促使它们分化成不同的物种。

事实上,许多动物确实在代际间传播微生物。各种哺乳动物的幼崽,从大象到马,都会吞食父母的粪便,这种行为被称为“食粪”(coprophagy)。考拉母亲更进一步:它们会产生一种被称为“pap”的特殊粪便,供幼崽在断奶时食用,里面含有消化桉树叶所必需的微生物。

人类显然不是这样的食粪动物,但我们也会将微生物传给后代。婴儿在通过产道时,会从母亲那里得到含有微生物的团块。母乳喂养不仅能滋养了特定的微生物,如双歧杆菌,还能为婴儿提供更多的菌株。最近的一项研究发现,母亲在哺乳时能将家族独有的细菌菌株传递给婴儿;换言之,人类就像那些豌豆蚜虫一样,也能将独特的微生物传递给后代。

另一方面,人类也从环境中获取微生物。这两种不同获取方式的相对重要性尚不完全清楚。事实上,一些证据表明,暴露于环境中新的微生物可能有助于我们适应环境。

海草带来的好处:微生物学家发现日本人体内有一种遗传自祖先的独特微生物,使他们能够从海草中吸收更多的营养物质

几年前,微生物学家发现,日本人体内的微生物具有一种独特的分解海草的能力,而海草是这个岛国的常见食物。科学家提出,人体微生物的这种能力可能直接来自海草所携带的细菌(细菌之间可以直接交换 DNA 片段)。在这些能分解海草的细菌进入人体微生物群之后,它们是如何在微生物之间传播(水平传播),或者如何在母亲和子女之间传播(垂直传播)的,目前还不得而知。研究人员推测,消化海草的微生物提高了日本祖先的健康水平,使他们能够从食物中提取更多的营养。也就是说,日本人的祖先适应他们独特的岛屿饮食可能不是通过基因突变,而是通过微生物群的更新。

同样,大约 11000 年前,当人类第一次开始饮用驯养动物的奶时,绝大多数人在成年后还无法消化乳糖(常见于乳汁和乳制品的一种糖)。帮助我们消化乳糖的基因最终在饮用牛奶的人群中传播开来。但即使在今天,某些乳糖不耐比例较高的人群,包括一些非洲的牧民,也仍然经常饮用各种奶制品。一些科学家推测,微生物很可能为这些人群提供了帮助,要么在发酵 —— 在食品处理中很常见 —— 过程中对乳糖进行了预消化,要么直接在他们的肠道中定居了下来。

这个例子表明,像饮用奶制品这样的生活方式很可能是与人类肠道微生物的变化共同进化的,并由此成为可能。提到人体微生物群,我们一般想到的是肠道的微生物群,实际上,这些微生物存在于一个松散的网络中,影响范围能延伸到我们的身体之外。也许只有通过与海草或牛奶中的“外来”微生物群进行交换,我们的微生物群才获得了新的能力,人体才得以进化成现在的模样。

19 世纪晚期,当科学家开始接受自然选择的概念时,细菌致病的理论刚开始出现。该理论认为是微生物而非“瘴气”导致了疾病和死亡,并且可以通过消灭令人讨厌的微生物来治愈疾病。这种时间上的巧合,以及微生物理论对古代人类灾难(如天花、肺结核等)的解释,导致当时的生物学家在很大程度上忽视了微生物对多细胞生物的帮助,后者对环境的适应和繁盛很大程度上要归功于微生物。

现在,新技术使科学家能对微生物群落展开更深入的研究,并充分表明“巨生物”从来都不是单独存在的。在这种背景下,全基因组的概念,以及“有益微生物流行”的出现,代表了在进化论将微生物明确纳入其中的尝试。作为地球上占据主导地位的生命形式,微生物对于人类的生存具有深远的意义。无论是保护野生动物,还是改善人类健康,对微生物的研究都将带来更有价值的应用。

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