AI 一小时预测出奥密克戎变体结构,误差仅半个原子直径

2022/1/12 15:27:44 来源:量子位 作者:金磊 责编:汪淼

就在这两天,“天津迎战新冠变异病毒奥密克戎 (Omicron)”引发了高度关注。

奥密克戎最早发现于南非,并且席卷了大半个世界,在被发现时已经传播三代。天津作为此次防疫“主战场”,截至昨日 12 时,已经累计 97 例阳性。抗击疫情,刻不容缓。

而与此同时,全球科学家对奥密克戎的研究也没有停滞。来自北卡罗来纳大学夏洛特分校的 Colby Ford 研究团队,便在近日发布了其最新研究成果:

利用 AI 技术,几乎准确地预测了奥密克戎的复杂结构

他们的工作可以说是“站在巨人的肩膀上”,具体而言,就是利用 AlphaFold2 和 RoseTTAFold,由此预测出了 3D 蛋白质结构。

在论文中,Ford 对研究结果是这样总结的:

奥密克戎受体结合域(RBD)的一些结构变化,可能会减少抗体相互作用,但不会完全避开现有的中和性抗体。

简单来说,就是现有疫苗对奥密克戎病毒有用,但由于其结构的改变,降低了抗体的识别能力。这就能解释,为何现有的奥密克戎感染病例中有已经打过疫苗的患者了。

但这项研究所提供更深远的意义,正如《连线》杂志评价的那样:

可以为未来的药物指明方向。

AI 一小时预测奥密克戎结构

关于这项研究,还得追溯到去年的 11 月 27 日。

当日凌晨,世卫组织将这个新冠“最凶变种”正式命名为 Omicron。

而就在第二天,不列颠哥伦比亚大学(UBC)的 Sriram Subramaniam 便火速下载了发布在网上的基因序列组,还安排把奥密克戎的 DNA 样本运送到实验室中。

他们想采用的方法是通过显微镜来揭示奥密克戎的蛋白质 3D 结构。

与此同时,Colby Ford 也在密切关注着这件事情。也是在世卫组织正式命名的前后脚,他尝试用免费的 AI 软件,从奥密克戎基因组编码的氨基酸序列中预测其结构

仅仅 1 小时之后,Ford 便得到了他的第一个结果,并且很快将它们发布到了网上。Subramaniam 则是在 12 月 21 日,发表了他们通过显微镜得到的结果。

最终结果表明,Ford 用 AI 技术预测的 2 个蛋白质结构中,有一个被证明是与 Subramaniam 真实观测结果高度接近 ——

中心原子的位置误差只有约半埃(大约是氢原子的半径)

不过 Ford 认为,对于新冠这类病毒,研究上的时效显得格外重要,毕竟其传播的凶猛程度也是有目共睹的。

至于 Ford 所采用的 AI 方法,也正如刚才提到的,是基 AlphaFold2 和 RoseTTAFold。整体而言,他的研究主要包含三大方面。

第一步,是监测变种 (VBM)和关切变种 (VOC)的序列比较

Ford 团队下载了新冠病毒的参考基因组,以及各种 VOC 和 VBM 的前 100 个全基因组序列。对这些基因组再进行一个“对齐”和“修剪”的工作,最终留下了 1026 条序列。

基于此,Ford 对这 1026 条序列进行“注释”,再根据序列相似性确定了该序列上的受体结合基序。然后,他们用 MEGA11.0.10 版计算每对序列之间的成对 p-距离,再使用标准翻译表将尖峰蛋白的这个变体核苷酸序列翻译成氨基酸。

最终对该序列进行修剪,使其只包含穗状蛋白的 RBD(第 319 至 541 位)。

第二步,是 RBD 的结构预测

Ford 在这一步中,基于上面得到奥密克戎衍生 RBD 氨基酸序列,使用 AlphaFold2 和 RoseTTAFold 创建了预测的 3D 蛋白质结构。

基于 AlphaFold2 的预测,是在“单一序列“模式下使用 PTM 方法(predicted TM-score)运行。而基于 RoseTTAFold 的预测,则是用“mmseqs2“模式运行的。

这两个系统都产生了奥密克戎的预测 RBD 结构,以及围绕多序列比对覆盖率、预测比对误差(PAE)和预测置信度(pLDDT)等指标。

第三步,中和抗体相互作用模拟

在这个步骤中,Ford 团队基于上面得到的奥密克戎 RBD 预测结构,模拟了与四个现有中和抗体结构的相互作用(分别为 C105, CC12.1, CC12.3, and CV30)。

在这个过程中,他们只使用抗体结构的一个单片段抗原结合(Fab)区域,作为对接的位置。接下来,他们用到了生物分子建模软件 HADDOCK,来预测 RBD 表位与中和抗体结构的副体之间的结合亲和力。

最后,Ford 团队将实际复合物(即真正的 RBD 结构和 Fab)与奥密克戎的预测 RBD 结构(有相同的 Fab)的指标进行了比较。

从实验结果上来看,现有的中和抗体可能仍然会与奥密克戎变异的突变刺突蛋白结合。然而,与参考 RBD 结构相比,奥密克戎的 RBD 对中和抗体的亲和力似乎降低了

AlphaFold2 和 RoseTTAFold 的结果都表明,以前感染的抗体至少会对奥密克戎提供一些保护。也正因如此,加之此次奥密克戎患者的症状并没有此前德尔塔那般严重,许多人都把它比作“大号感冒”。

但事实是否真的如此呢?

张伯礼:奥密克戎并非“大号感冒”

也就在天津这两天天津疫情被高度关注之际,国内专家已经站出来对“大号感冒”的说法做出了解释。

国家传染病医学中心主任张文宏认为:

对于已经获得免疫力的人来讲,它是个“大号流感”。

如果你的免疫力不够强大,奥密克戎不是“大号流感”;如果没有很好的医疗资源,奥密克戎是会“咬人”的。

中国工程院院士张伯礼也表示:

奥密克戎和“大号流感”并不一样,在国外大概有百分之五六十的病人出现了持续症状或后遗症,但一般的流感不会出现这么多。

而就在最近,世卫组织也对奥密克戎发出警告,称“尽管其毒性可能较弱,但不能低估了它”。甚至还做出了“或在 6 到 8 周内感染半数以上欧洲人”的预测。因此,做好防疫措施依然是重中之重。

对此,汕头大学病毒学专家常荣山建议,“没有准备 N95 或 KN95 口罩的天津市民,外出时应当戴双层外科口罩,或在布口罩外面套戴一个外科口罩增强密闭性”。

他表示:

叠加两个口罩的保护效果为 90%,即可以减少 90% 的传染概率,而单个口罩的效果则为 70%。

参考链接:

[1]https://www.wired.com/story/ai-software-nearly-predicted-omicrons-tricky-structure/

[2]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.03.471024v4.full

[3]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1721544674645640819&wfr=spider&for=pc

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关键词:奥密克戎

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